CONVERSACIONES CON UN MAESTRO DE LA INVESTIGACION PSICOFARMACOLOGICA

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Fundación PROSAM

Resumen

Nos pareció una buena idea, a partir de este número, realizar algunas entrevistas a figuras representativas de la investigación "psi" para conocer no sólo su pensamiento científico sino también algunos aspectos de sus vidas que, obviamente, no se difunden en sus clases o en los trabajos científicos que publican. 
En esta primera entrega, y casi a modo de homenaje, acordamos entrevistar a alguien que hace poco tiempo y entre otras razones por haber cumplido 65 años, ha debido dejar el cargo de Profesor Titular de  Farmacología de la Facultad de Medicina de la UBA.


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En plena recuperación de una intervención quirúrgica, aceptó gentilmente brindarnos la entrevista en las instalaciones de la novel fundación que dirige FEFYM, "Fundación de Estudios Farmacológicos y de Medicamentos Prof. Luis M. Zieher". El Profesor Zieher no solo es el referente actual de más sólida formación científica, sino
que también es parte de la historia viva de la neuropsicofarmaco-logía en nuestro país.


La primera vez que lo vi "en acción" fue hace muchos años cuando comencé a cursar la materia en el pregrado, en
aquel tiempo era Profesor Adjunto; y asistí al seminario "farmacología de la transmisión nerviosa" impactándome tanto el nivel de conocimientos desplegado como la capacidad didáctica y la claridad con la que difundía conceptos  que presentaban un alto grado de dificultad, sobre todo a estudiantes de cuarto año de la carrera de medicina. Luego de graduado, y cada vez que asisto a alguna de sus clases, se refuerza invariablemente esa primera impresión.


Espector - ¿Cuando comenzó su actividad académica?


Zieher - Me inicié en farmacología en las épocas de Camponovo en 1956. Yo había empezado medicina en 1954, nací en 1938, o sea que entré a la facultad con 15 años. En el 55 la Revolución Libertadora derrocó a Perón, yo estaba en segundo año, y previo al golpe teníamos un fisiólogo que enseñaba, según decía, "fisiología justicialista" era Aldo Imbriano. Después los profesores fueron Houssay, Braun Menéndez y Foglia. Braun Menéndez murió poco después en un vuelo de Austral que se cayó en Camet y hubo un solo sobreviviente que logró llegar nadando a la costa. La historia de la ciencia Argentina, si Braun Menéndez hubiera seguido vivo, no sería la misma.


E - Tengo entendido que otro de sus maestros fue Edmundo Fisher


Z - Si, en el año 58 a la Cátedra de Farmacología asistía Edmundo Fisher, un inmigrante exilado húngaro que en esa época trabajaba en el laboratorio Szabó Kessler. Fisher organizó en ese año el primer curso de psicofarmacología y nos abrió la cabeza a todos, porque era absolutamente nuevo todo lo que enseñaba, esa fue la década en que se descubrieron los antipsicóticos, los antidepresivos, en ese año Axelrod descubre la captación neuronal por lo que le dieron el Premio Nobel creo que en el 64. Y en ese tiempo se inició la psicofarmacología, no solo aquí sino en el mundo.


Yo formé parte del grupo que dirigía Fisher, incluso trabajaba con él en Szabó, donde desarrollamos un tranquilizante la mefenoxalona, derivado de la mefenesina, muy parecido al meprobamato, todavía no existían las benzodiacepinas. Ese tranquilizante lo había desarrollado Fisher junto a Jorge Szabó en el laboratorio de la calle Humahuaca, donde ahora está Phoenix y yo hice el estudio experimental con técnicas muy rudimentarias como investigar la actividad espontánea en el ratón y respuestas condicionadas instrumentales en la rata. Ese producto después fue patentado y vendido a Laboratorios Lederle y en Argentina llegó a venderse con el nombre comercial de "Ekilán" y en EEUU como "Trepidone", luego de un tiempo desapareció junto con otras drogas tales como la metacualona y el meprobamato y otras que precedieron a las benzodiacepinas ya que cuando estas se introducen barren con todas los sedantes que había en ese entonces.


De todas maneras esas drogas son interesantes porque fueron compuestos líderes. En la farmacología de síntesis se buscan los compuestos llamados lead (puntero - líder) a partir de los cuales se obtienen, agregando o quitando cadenas laterales los compuestos que luego se van a utilizar; la mefenesina y el meprobamato fueron los compuestos líderes del desarrollo del antiepiléptico felbamato, un compuesto que desarrolló Schering Plough y que tiene el problema que produce anemia aplásica como efecto adverso, por lo cual su uso es exclusivo para el síndrome de Lennox Gastaut. Es el antiepiléptico más poderoso que se conoce y es el único que tiene efectividad en este síndrome donde el paciente puede tener más de 20 convulsiones en una hora. O sea que los tranquilizantes que se desarrollaron en esa época, si bien fueron barridos por las benzodiacepinas, evidentemente drogas más efectivas, poderosas y seguras, tienen aún vigencia en la síntesis de nuevos compuestos.


El mecanismo de acción de la mefenoxalona nunca se conoció en profundidad, imaginate que en esa época no se conocía la neurotransmisión gabaérgica ni glutamatérgica, se conocían solo la neurotransmisión noradrenérgica y la colinérgica, y no había otras. Por ejemplo el evento más simple que se puede medir en un vertebrado, el reflejo monosináptico el reflejo patelar que tiene una sola sinapsis no se sabía cual era el neurotransmisor. Lo que se sabía es que esas drogas eran inhibidoras de reflejos poli sinápticos o sea reflejos que ubicados en la base del cerebro tenía gran cantidad de conexiones sinápticas entre sí. Ese es el mismo mecanismo de acción de los relajantes musculares de acción central que eran originarios de la zona de donde provenía Fisher. Hungría y el centro de Europa que eran las grandes fábricas de productos medicinales. El que descubrió las benzodiacepinas fue un químico polaco Sternbach, que trabajaba con colorantes textiles. En otras palabras, el origen de la química moderna está en el centro de Europa que fue después barrido por las guerras mundiales y luego pasó a Alemania, Suiza y Estados Unidos que eran los países que recogían a los emigrados de Hungría y Polonia. Ese es justamente el origen de Fisher.


Decía entonces que en el 58 Fisher hizo un curso de psicofarmacología en la facultad donde también estaba Amanda Pellegrino y Amanda me invitó a trabajar al laboratorio de De Robertis en el 59 y en el 64 ya había ingresado a la carrera de investigador.


Con De Robertis trabajé en la primera descripción de las terminaciones nerviosas del cerebro obtenida por procedimiento de fraccionamiento subcelular e hice las primeras determinaciones de acetilcolina y serotonina. Esa fue la primera demostración que la serotonina está presente en las terminaciones nerviosas del cerebro. Este estudio lo publicamos con De Robertis en el 64.


Curiosamente las terminales serotoninérgicas aparecían en una fracción microsomal, o sea en una fracción que aparentemente no tenía terminaciones nerviosas y sin embargo con el tiempo se descubrió que en esa fracción que tenía máxima concentración de serotonina estaban presentes terminales nerviosos pequeños que sedimentaban en la fracción microsomal y justamente las características de las terminales serotoninérgicos es que son de pequeño tamaño, que en forma de tela de araña prácticamente inervan todo el cerebro.


Un poco antes, en 1963 publicamos con De Robertis un trabajo sobre la distribución subcelular de acetilcolina.


Estos trabajos fueron muy citados en la bibliografía internacional están entre los 10 primeros trabajos citados, datos del Citation Index que es una publicación que computa las citaciones de los papers.


Mas tarde trabajé con Amanda Pellegrino en glándula pineal. También trabajé 13 años con Jaim Etcheverry hasta que abandona la neurociencia por la política educativa. Jaim fue Secretario Académico de Fernando Matera que fue el decano que revió los concursos de la dictadura entre los cuales estaba el de la Cátedra de Farmacología. En esa época (año 84) gano por concurso la titularidad de la cátedra con un jurado internacional formado por Langer, Iván Izquierdo y el descubridor de la dopamina beta hidroxilasa.


La década del 60 fue una época brillante en la investigación neuropsicofarmacológica. En el Instituto de Biología Celular que antes se llamó Instituto de Anatomía General y Embriología De Robertis estaba rodeado por investigadores que en esa época marcaron el rumbo de las neurociencias en el mundo, y al laboratorio nuestro del tercer piso de la facultad asistían investigadores como Greengard, quien fue el descubridor de la adenilato ciclasa y el amp´c. Este investigador estuvo trabajando en nuestro laboratorio antes de ese descubrimiento. El que descubrió la neurotransmisión gabaérgica en una sinapsis de un crustáceo también estuvo en nuestro laboratorio. Muchos de los histó- logos de la escuela de Cajal también fueron investigadores en nuestro instituto. Fisiólogos de renombre eran asiduos concurrentes a nuestro instituto.


Lamentablemente también hubo de los otros, mediocres que luego ayudaron a que desapareciera todo.


Esta experiencia creo que es irrepetible porque confluyeron circunstancias de tiempo, dinero y espacio. El dinero fluía abundantemente. De Robertis tenía subsidios del Instituto Nacional de Salud y de la Fuerza Aérea de EEUU, subsidios que años después fueron ácidamente cuestionados por los populismos de izquierda que gobernaron la universidad. Con el subsidio de la Fuerza Aérea norteamericana compré un espectrofluorómetro con el cual determinaba serotonina, no se que tenía que ver eso con el imperialismo yankee. El microscopio electrónico también se compró con el subsidio de la Fuerza Aérea estadounidense.


El primer microscopio electrónico fue un RCA un viejo aparato a válvula que todavía está en el tercer piso de la facultad y se puede visitar. Después se compraron unos mejores, los Siemens.


En esa época Jaim Etcheverry y Amanda Pellegrino que eran histólogos pasan a la farmacología y a mí me convocan justamente por eso. La farmacología fue la gran herramienta del descubrimiento de las neurociencias. Cualquier trabajo de investigación que se lea en la actualidad, cuando tienen que bloquear un receptor gaba o un canal de sodio, un receptor glutamatérgico tienen que usar antagonistas farmacológicos. Es decir, la farmacología es la gran herramienta para el descubrimiento de funciones y de mecanismos intracelulares de señalización. Por ejemplo hoy están de moda las cascadas de canabinoides endógenos, de efecto espectacular, están por salir las primeras drogas antiobesidad y que mejoran la resistencia a la insulina a través del bloqueo de los receptores canabinoides 1 y todos ellos son herramientas farmacológicas.


Esta época se terminó con la noche de los bastones largos de la dictadura de Onganía. Muchos brillantes investigadores argentinos y extranjeros se fueron del país y quedamos los que éramos muy jóvenes o los que no habíamos tenido inserción en el extranjero, en cambio los que se fueron habían venido del extranjero y cuando se produjo la debacle de los bastones largos esa gente retorna a sus lugares de trabajo. Los que nos habíamos formado en la Argentina no teníamos donde ir. Personalmente, yo no tenía ningunas ganas de irme, tenía a mi familia acá, trabajaba bien, publicaba en las mejores revistas del extranjero, a pesar de la dictadura creo que uno se debe a su patria.


E - ¿Se arrepiente de no haber emigrado?


Z - No, sé que hubiera podido hacer una carrera más brillante en el extranjero, pero a mí me salió bien, yo soy respetado y reconocido por la gente que a mí me interesa que me respete y me reconozca. También tengo una buena cantidad de enemigos sobre todo de la época de Ferreira que son los que me han hecho la vida difícil en estos últimos años, donde me tuve que alejar de la titularidad de la cátedra por mi edad. Ahora tengo un grupo de investigación trabajando, son investigadores de la Carrera de Especialistas Universitarios en Farma-cología, tenemos un lindo laboratorio; pero autoridad política en la universidad no tengo ninguna. Mi única posición en la facultad es la de Director de la Carrera de Especialista Universitario en Farmaco-logía, este cargo no vence con los 65 años, sino me hubieran echado, no tengo la menor duda.


Los enemigos políticos son muy embromados en este país, hay un canibalismo total. Muchos de los que eran amigos míos, con los cuales hicimos la "Unión de Profesores" que fue la agrupación que se opuso a Ferreira cuya primera elección la perdimos por 19 votos; hoy los tengo de enemigos.


Esta es la parte triste, donde uno termina 43 años de actuación en la Facultad de Medicina de mala manera, pero generada por unos mediocres insalvables, que nos han cuestionado hasta la existencia del Grupo Universitario de Neuropsicofarmacología, o sea nos han prohibido que nos reunamos diez personas de la cátedra para discutir de psicofármacos, esgrimiendo la excusa que tenemos que tener permiso del Consejo Directivo. Situaciones como estas nos retraen a la peores épocas de las dictaduras militares. Me prohibieron que en la revista de psicofarmacología diga "Publicación universitaria de neurociencia y psicofarmacología", ¡¡¡cómo si no fuéramos universitarios!!!.


Por suerte la gente que nos valora y nos manda trabajo me apoyan en todo, incluso ahora trabajamos cuatro veces más que cuando funcionábamos en la facultad. Es el principio de acción y reacción.


E - Cómo fue su paso por la Cátedra de Farmacología


Z - Primero fui ayudante de histología en la Cátedra de De Robertis; en 1958 fui ayudante de farmacología con Camponovo, hice toda la carrera docente y en 1976 gané el concurso de Profesor Adjunto con dedicación exclusiva. En 1983 gané el concurso de Profesor Titular y fui el primero con dedicación exclusiva. Actualmente soy el Director de la Carrera de Especialista Universitario de Farmacología de la U.B.A. y Director de la Maestría en Neuropsicofarmacología de la Universidad Favaloro.


E - Que consejos le daría a los jóvenes que quieren hacer investigación en Argentina?


Z - La investigación hoy corre por dos carriles. Uno es la investigación en neurociencia básica; donde hay grupos que operan bien como el grupo de Medina en la Facultad de Medicina, en Córdoba y Rosario también hay otros. En Ciencias Exactas en la parte de biología molecular en sistema nervioso central está Rubinstein que trabaja con animales que tienen knock outgénico del receptor dopaminérgico 4, le vende atodo el mundo esos ratones transgénicos.


El otro carril es la investigación clínica. El problema de la investigación clínica en psicofarmacología es que, no se la razón, los psiquiatras son renuentes a aceptar las normas de good clinical practice (GCP), es decir las normas de buena práctica médica que regulan la investigación en farmacología clínica y en investigación clínica en todas partes del mundo. Debe ser porque cuestionan los métodos diagnósticos; sobre todo los profesionales de formación psicoanalítica y lacaniana en particular cuestionan los diagnósticos y la necesidad de hacerlos. En nuestro país se cuestiona el DSM IV y si se cuestiona no se puede realizar ningún ensayo en farmacología clínica.


E - Es sabido que en psiquiatría no hay "química"entre representantes de diferentes escuelas o entre el investigador clínico y el básico


Z - Si, en los problemas diagnósticos, los psiquiatras se ponen poco de acuerdo. Yo he tenido secesiones dentro de mi grupo por ese tema, gente que llega a decir que las neurociencias no tienen nada que ver con la psicofarmacología o con la psiquiatría; o también llegan a decir que la psicofarmacología moderna no tiene nada que ver con la neurociencia.


Lo curioso es que escuchás esas cuestiones fundamentalistas en gente que hace psicofarmacología, que son psiquiatras. Parece ser que en algunos psiquiatras el fundamentalismo, como no es de otra manera, predomina sobre la racionalidad.


E - Me parece que el avance vertiginoso de la psicofarmacología, sobre todo en los últimos 20 años, fue tirando prolijamente abajo muchísimos dogmas y algunos profesionales no han tenido tiempo para adaptarse y poder vivir y ejercer sin ellos. 


Z - Así es, yo siempre digo que el DSM IV es una derivación de la clasificación de los psicofármacos de Delay y Deniker. Reconozco que lo siguiente es de Perogrullo, pero para que se entienda: lo que mejora con antidepresivos es depresión, lo que mejora con antipsicóticos es psicosis, etc, por lo que no se puede negar la relación entre diagnóstico y tratamiento.


Algunos llegan a decir que después de 50 años del descubrimiento de los psicofármacos no ha cambiado para nada la evolución de las enfermedades psiquiátricas. Que hoy se pueda hablar de desmanicomialización ¿no tiene nada que ver con los psicofármacos?


E- No solo la desmanicomialización, sino que hoy se puede hablar de la posibilidad de realizar psicoterapia en psicóticos, de menores tiempos de internación, de tratamientos ambulatorios, etc. que antes de los psicofármacos podría ser una trama de ficción.


Z- Sí, lamentablemente, muchos argumentos se barajan de manera caprichosa y sin ningún rigor científico. Después se ve como, por no saber diagnosticar, a muchos pacientes se les dan cuatro tipos de fármacos diferentes, un antipsicótico, un antidepresivo, una benzodiacepina y un antirrecurrencial, de manera irracional.


E - Si, el famoso tratamiento en disparo de escopeta, algún perdigón le va a pegar. Con relación a la psicoterapia, supongo que coincidimos con esta afirmación que pone los pelos de punta a más de un dogmático: la psicoterapia es un tratamiento biológico.


Z - Si, hoy en día se puede demostrar no solo el efecto biológico de la psicoterapia, sino también el de los placebos.


Por ejemplo hay un trabajo sobre dolor y acupuntura. A algunos pacientes se les colocaba una aguja retráctil que se mete para adentro y el paciente cree que lo están pinchando pero no lo pinchan nada. La activación de la ínsula anterior que es la que refleja el sufrimiento y la desaparición del sufrimiento se activa de la misma manera, con la acupuntura con agujas retráctiles y con la común. Evidentemente no es la acupuntura sino es la sugestión que genera la práctica.


Que la psicoterapia presenta mecanismos biológicos es clarísimo. Hoy en día en la teoría de redes aparece claramente. Los psicofármacosincrementan la arborización de las redes neuronales; las redes neuronales se podan a través de lo que se llama "poda dependiente de actividad", y la actividad depende de aquello que el tipo está pensando. Lo que el tipo está pensando depende del ámbito psicosocial donde se mueve. Que es la psicoterapia sino una intervención psicosocial?. Posiblemente la más dura porque se va directamente al nudo de la cuestión.


E - Existen estudios que demuestran estas afirmaciones?


- Si, hoy en día están demostrados en ensayos clínicos controlados. Yo mostraba en las jornadas trabajos de meta análisis de numerosos ensayos donde se demuestra que la psicoterapia asociada a psicofármacos es superior que cualquiera de las dos intervenciones por separado.


Es evidente que ahí hay una potenciación de la acción del psicofármaco por la psicoterapia y viceversa, El psicofármaco de algún modo es una herramienta ciega, por ejemplo, los psicofármacos tienen efecto trófico, incrementan la neurogénesis, la arborización, la neuritogénesis, los trasmisores que van acoplados a esos crecimientos dendríticos, a esos crecimientos de conos axonales que establecen los circuito de procesamiento. Esos circuitos de procesamiento están continuamente haciéndose y deshaciéndose, dependiendo de la actividad. Si al paciente se lo somete a psicoterapia vos estás mejorando y perdurando el funcionamiento de circuitos de procesamiento que si no le hicieras psicoterapia no perdurarían. Entonces el rol biológico de la psicoterapia está perfectamente demostrado. El animal que hace ejercicio tiene más factores de crecimiento nervioso, más neuritogénesis, más neurogénesis, etc. La tasa de factor de crecimiento nervioso (BDNF) es tres veces mas grande en un animal que corrió 14 Km. por noche que el que corrió 1 Km. por noche y es una simple actividad física, no hay ninguna intervención química ahí.


El circuito perdura mientras tenga actividad, por eso se denominan "circuitos dependientes de actividad", que forman redes, de las redes emergen conductas. Las conductas son propiedades emergentes de redes de procesamiento que responden a dinámicas no lineales. Es decir, pequeños efectos iniciales se magnifican y dan grandes respuestas finales que, generalmente, son atractores. Dicho de otra manera, en la teoría del caos existen los denominados atractores, entonces si el individuo va a generar una respuesta conductual y tiene las bases genéticas y del entorno, es decir, la interacción entre genes y entorno, hacia una determinada conducta; eso es un atractor. La persona que es violenta tiene un atractor que lo dirige a la violencia, la persona que es apagada, pasivo tiene un atractor que lo empuja hacia ese lado. El hecho que en un circuito dinámico puedas corregir la dirección del atractor a través de un estímulo inicial es en cierto modo la acción de una psicoterapia o de lo contrario. Cuando un fundamentalista va a poner una bomba y se mata, evidentemente hay una desviación de la conducta hacia un atractor. Los atractores son los puntos hacia los cuales convergen los sistemas dinámicos no lineales. En un péndulo el atractor está ubicado en las dos puntas.


La neurociencias de sistemas, la que arranca prácticamente con el nuevo milenio, la del premio Nobel que le dieron a Kandel, Greengard y Carlsson, es una neurociencia muy compleja, donde se deben tomar trabajos de biología molecular, de neurofisiología, de farmacología básica, clínica y conductual, y hay que ensamblarlos para obtener interpretación de los sistemas que están operando desde el nivel molecular hasta el nivel conductual. No existe ningún investigador que sea capaz de hacer al mismo tiempo biología molecular, neurofisiología, biología de la conducta, farmacología y clínica; puede ser que haya un instituto que centralice estas investigaciones, pero cada investigador va a estar en su laboratorio. Entonces hay que ensamblar toda esa información y hacer un constructo teórico.


Por ejemplo, frente a las limitaciones que empiezan a verse de los psicofármacos y que no no son nuevas, por ejemplo quién no sabe que al inicio del tratamiento antidepresivo puede aparecer ideación suicida?


E- Eso se sabe desde que apareció la imipramina.


Z- Si, con la imipramina, con los tricíclicos y, sobre todo desde que apareció la fluoxetina. Recordemos las cartas al editor que mandaban a Lancet que producían impulso suicida. El individuo sigue teniendo la idea suicida y tiene actividad motora. Por eso es importante la psicoterapia, Los antidepresivos provocan modificaciones en todos lados, y lo que se debe conseguir es que las modificaciones se den en las vías que realmente interesen, no la que llevan a la conducta suicida sino las que llevan a todo lo contrario con el mejoramiento de la relación señal- ruido. Ese es el rol de la psicoterapia. Por eso un paciente adecuadamente combinado entre psicoterapia y psicofármacos, más difícilmente llegará al impulso suicida. Al paciente hay que controlarlo muy estrechamente cuando se inicia el tratamiento farmacológico y luego no hay que perderlo de vista. Además, en cada entrevista hay que revisar el diagnóstico porque para usar una herramienta farmacológica se debe tener un diagnóstico preciso y el diagnóstico hay que rechequearlo cada vez que se ve al paciente, sobre todo si no evoluciona como esperamos. El diagnóstico es fundamental, por eso los que reniegan de la necesidad de contar con las clasificaciones diagnósticas no saben el daño que hacen.


E- Que sugerencia le daría a un joven que quisiera iniciarse en investigación en neurociencias


Z- Lamentablemente no tengo la fórmula. Diría que lo que hay que hacer es estudiar mucho, acoplarse a un grupo serio de investigación en la Argentina y hacer un buen viaje al extranjero. Después volver.


E- ¿¡¡¡Volver!!!?


Z- Sí, ya se que vuelve el dos por ciento; pero bueno, volver y tratar de reinsertarse. En la Argentina hay pequeños grupos que trabajan en neurociencias seriamente Formarse en neurociencias no es "soplar y hacer botellas", no es nada sencillo, hay que saber mucho, hay que estudiar mucho, hay que estar al día, en fin hay que transpirar mucho, hay que hacer investigación experimental que como toda investigación es 99 % de transpiración y 1 % de inspiración.


Para hacer investigación básica, además de vocación se debe tener la vía mesolímbica y cortical muy activada, de ellas dependen la curiosidad, el interés y la expectativa. Además, si es posible, es muy importante que el investigador tenga una "pata" en la clínica. El investigador además de vincularse con la rata debe arrimarse a la problemática del paciente.


Y a la inversa, el investigador clínico en salud mental no puede rechazar, como se hace a veces dogmáticamente, las neurociencias. La neurociencias está continuamente brindando los sustentos en los cuales se demuestra lo que vos suponías hace años. Cuando se descubrió la maquinaria sináptica y la exocitosis de los trasmisores ,que son descubrimientos casi todos de De Robertis, no se sabía nada más que las imágenes que se veían en el viejo microscopio electrónico que está en el museo de la Facultad. Hoy en día se conocen más de 60 proteínas que están clonadas y secuenciadas; se sabe que muchas de esas proteínas de fusión y exocitosis están alteradas en la esquizofrenia, es decir que hay deficiencias biológica consistentes con trastornos en la neurotransmisión, particularmente en los esquizofrénicos en las áreas corticales que procesan la función cognitiva y la percepción, que son los grandes defectos de este trastorno. En la actualidad y como dice Meltzer, el target farmacológico apunta a los defectos cognitivos de la esquizofrenia, no tanto al delirio y a la alucinación. La alucinación y el delirio son procesamientos del cerebro que nacen de una percepción y de una apreciación cognitiva equivocada. La alucinación y el delirio son una interpretación producto de deficiencias preceptúales y cognitivas que tiene el esquizofrénico. Una cosa son los estímulos externos que llegan a la corteza y otra es el mecanismo por el cual la corteza los interpreta; al estar éste alterado en la esquizofrenia genera el síntoma. Esto no tiene que ver solamente con los niveles de dopamina y con el receptor dopaminérgico 2, no! Ese es un componente de cien mil que están alterados, se debe ver el conjunto y eso lo explica la neurociencias de sistemas.


E - Piensa que la investigación y los investigadores están más condicionados por lo económico que por las necesidades de la población?


Z - El resultado de investigación presupone una hipótesis, vos no podés diseñar un protocolo de investigación clínica sino tenés una hipótesis. Por ejemplo ahora que se está trabajando con los antagonistas de los canabinoides, vos podés pensar que en el cerebro hay ligandos endógenos sobre los cuales actúa el canabinoide, se podría pensar: vamos a tratar de desarrollar protocolos de investigación clínica sobre abuso de drogas, sobre consumo de marihuana, etc. Pero sabés con que se están haciendo los protocolos de investigación del antagonista del receptor canabinoide 1?


E - ¿Con los trastornos de la conducta alimentaria?.


Z - No, con el síndrome metabólico. Ese es el target de la investigación clínica con esta droga, el tratamiento de la diabetes tipo II. Los efectos periféricos de los canabinoides endógenos y de la marihuana están vinculados a la resistencia a la insulina.


Los canabinoides actúan central y periféricamente sobre muchos sistemas. Es un sistema se señalización universal que va desde el procesamiento del dolor, el apetito, el sueño y la vigilia, la conducta sexual, las conductas de abuso, el síndrome metabólico, el apetito, etc. Ahora vos sos el dueño de una droga que actúa sobre ese sistema de señalización, que buscarías para armar un protocolo de investigación?, no otra cosa que el target donde se pueda conseguir más dinero y en el caso de los canabinoides ese target es el síndrome metabólico que alcanza a tenerlo casi el 40 % de la población.


Es lógico que se apunte a eso. Después vendrán las demás investigaciones. Si los antagonistas canabinoides son capaces de modular el dolor, la adicción a la nicotina, la adicción a la cocaína, etc. Pero los target en investigación clínica los ponen aquellos que invirtieron en el desarrollo de las drogas y eso no es ningún pecado. Si no fuera por eso no tendrías farmacología.


E - Sobran ganas de realizarle miles de preguntas, pero para no abusar de su tiempo y del espacio que tenemos en la revista, va la última: ¿Qué piensa sobre del futuro de la psicofarmacología?


Z - Yo creo que la farmacología se sigue manejando con los mecanismos de los compuestos líderes que aparecieron en la década del 50, o sea el metabolismo de las catecolaminas, el mecanismo de recaptación, de liberación, etc. Si llegamos a desarrollar mecanismos nuevos son por vía de señalización universal. Por eso son tan importantes las investigaciones con canabinoides, y de ahí van a surgir. Los canabinoides son antidepresivos, aumentan el apetito; estos efectos se ven, sobre todo, en pacientes caquécticos por cáncer o por SIDA. Los agonistas canabinoides son antidepresivos y los antagonistas son depresógenos, o sea se ve ese juego farmacológico. Vos podés pensar, si desarrollo agonistas canabinoides que no tenganacción central podrían ser excelentes drogas para los síndromes metabólicos; podría también desarrollar drogas que tengan acción sobre circuitos selectivos del cerebro, sobre subtipos de receptores a canabinoides, que ya están empezando a aparecer, Haza ahora hay dos CB1 y CB2. El CB2 está en el sistema inmune, el CB1 en el sistema nervioso.


Los canabinoides endógenos que se conocen, por ahora son cinco; cuando se descubran más la cosa va a ser más complicada que con las prostaglandinas. Bueno, esos son los avances de la ciencia dura.


Por otro lado creo que ha avanzado y ha mejorado mucho el perfil de los fármacos son las nuevas formas farmacéuticas. Hoy disponemos de neurolépticos que podemos utilizarlos con formas farmacéuticas muy cómodas y con dosificaciones muy precisas. Entonces, empiezan a aparecer propiedades terapéuticas dependientes más de parámetros farmacocinéticas que de parámetros farmacodinámicos. Eso ha mejorado muchísimo el uso de las drogas.


En general uno piensa que la mayor parte de los psicofármacos se han sobredosificado, y ahora que se empiezan a bajar las dosis, que se empiezan a utilizar la vía sublingual, las formas líquidas, de liberación prolongada, se ven efectos que son diferentes cualitativamente a los efectos que se conocían; y empiezan a aparecer las nuevas indicaciones, mucho más precisas, con muchos menos efectos adversos y mucha mas aceptabilidad del paciente al tratamiento. Por ejemplo la nueva forma farmacéutica de la risperidona se puede usar en chicos, en gerontes, con mucho menos efectos adversos. Las formas de liberación prolongada del metilfenidato que evitan los picos generadores de adicción. Es un desarrollo impresionante y es tecnología pura, ahí no hay neurociencia, es mero desarrollo tecnológico que consigue objetivos científicos.


E- Bueno Profesor, le agradezco enormemente el tiempo que no ha dedicado y seguramente lo va a contactar la comisión científica de PROSAM. para invitarlo a alguna charla.


Z- El agradecido soy yo, un saludo para la gente de PROSAM y cuenten conmigo.

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Sección
Articulos Cientificos